中(zhōng)文(wén)
鄧濤博士與中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院GCP中(zhōng)心合作(zuò)文(wén)章已被《Cell》子刊CANCER CELL刊發
2021-02-18
文(wén)章詳情
2021年1月12日, 鄧濤博士與國(guó)家癌症中(zhōng)心/中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院腫瘤醫(yī)院/藥物(wù)臨床試驗研究中(zhōng)心（GCP）中(zhōng)心合作(zuò)文(wén)章已被《Cell》子刊CANCER CELL （影響因子26）刊發。作(zuò)者包括GCP主任、醫(yī)科(kē)院腫瘤醫(yī)院院長(cháng)郝捷院士。文(wén)中(zhōng)對全球細胞和基因治療的臨床研究現狀，尤其是針對實體(tǐ)瘤的臨床應用(yòng)進行了綜合分(fēn)析。
醫(yī)腫/GCP中(zhōng)心Cancer Cell發文(wén)，展示腫瘤細胞、基因治療全球臨床研究全景
細胞治療和基因治療具(jù)有(yǒu)多(duō)種作(zuò)用(yòng)機制和多(duō)樣的活性成分(fēn)，作(zuò)為(wèi)治療惡性腫瘤的新(xīn)策略，在世界範圍内的臨床試驗中(zhōng)被廣泛研究，其中(zhōng)部分(fēn)産(chǎn)品已獲批準，絕大部分(fēn)都還在早期研究中(zhōng)。因此，在這一領域，争議、機遇與挑戰并存。
細胞治療通常指過繼細胞療法（ACT），主要通過免疫細胞來殺傷腫瘤。細胞治療可(kě)按照機制分(fēn)類為(wèi)非基因編輯和基因編輯的細胞産(chǎn)品，或根據細胞類型分(fēn)類為(wèi)T細胞、NK細胞（自然殺傷細胞）、DC（樹突狀細胞）、CIK細胞（細胞因子誘導殺傷細胞）、TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）和MSC（間充質(zhì)基質(zhì)細胞）。非基因編輯和基因編輯的細胞治療均在進行廣泛的臨床研究，同時部分(fēn)已經獲得臨床适應症，包括T細胞（CAR-T、TCR-T和gdT細胞以及基因編輯的T細胞）、TILs、DCs和巨噬細胞等。
基因治療旨在修飾或操縱基因的表達或改變活細胞的生物(wù)學(xué)特性以用(yòng)于治療用(yòng)途。根據治療方法，基因療法可(kě)分(fēn)為(wèi)體(tǐ)内或體(tǐ)外，根據基因導入系統可(kě)分(fēn)為(wèi)病毒載體(tǐ)和非病毒載體(tǐ)。基因編輯的細胞治療屬于體(tǐ)外基因治療範疇，将細胞（正常細胞或腫瘤細胞）從患者體(tǐ)内取出，并将靶基因（DNA或RNA）導入體(tǐ)外培養的細胞中(zhōng)，再選擇高表達靶基因的細胞進行擴增，最後将其移植回患者達到治療腫瘤的目的。體(tǐ)内基因治療是指通過載體(tǐ)将靶基因直接引入患者的細胞，如溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）具(jù)有(yǒu)良好的腫瘤溶解效應、腫瘤選擇性和較高的免疫原性，是一種很(hěn)有(yǒu)前景的體(tǐ)内基因治療方法。
研究結果和結論
結論1：細胞和基因療法在治療實體(tǐ)腫瘤方面已顯示出巨大的潛力。
從2010年1月1日到2019年12月31日，在全球範圍内對178種細胞和基因療法進行了491項臨床試驗。相關臨床試驗的數量平均每年增長(cháng)16.1%，2017年幾乎比前一年翻了一番。細胞和基因治療中(zhōng)I期和II期臨床試驗占每年新(xīn)開試驗的90%以上（圖A）。
A.2010-2019年細胞和基因治療臨床試驗的全球分(fēn)布
結論2：這些試驗涵蓋了26種實體(tǐ)瘤類型，其中(zhōng)黑色素瘤、非小(xiǎo)細胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌是最常見的三種（圖B）。
B.細胞和基因治療在不同實體(tǐ)瘤亞型中(zhōng)臨床試驗的全球分(fēn)布
結論3：在過去十年中(zhōng)，世界範圍内總共進行了318項細胞治療的臨床試驗，涵蓋了從早期實體(tǐ)瘤新(xīn)輔助治療到晚期實體(tǐ)瘤末線(xiàn)的所有(yǒu)治療階段（圖C），其中(zhōng)晚期實體(tǐ)瘤占絕大部分(fēn)（88.1%，圖D）。
疫苗在實體(tǐ)瘤所有(yǒu)治療階段的研究均較多(duō)。此外，基因治療（包括基因編輯細胞治療）的注冊臨床試驗有(yǒu)374項。
C.細胞和基因治療臨床試驗中(zhōng)受試者治療階段的分(fēn)布
D.細胞治療臨床試驗中(zhōng)入組受試者腫瘤分(fēn)期的分(fēn)布
結論4：盡管中(zhōng)國(guó)在細胞和基因治療臨床試驗數量上排名(míng)第二，但中(zhōng)國(guó)與排名(míng)第一的美國(guó)之間仍有(yǒu)很(hěn)大差距，比如整體(tǐ)數量上中(zhōng)國(guó)39項，美國(guó)120項（圖E）。
中(zhōng)國(guó)的CAR-T和TCR-T試驗分(fēn)别為(wèi)14個和5個，而世界其它地區(qū)（不包含中(zhōng)國(guó)）分(fēn)别為(wèi)22個和16個。中(zhōng)國(guó)和世界其它地區(qū)在這些試驗中(zhōng)的靶點情況也有(yǒu)所不同。中(zhōng)國(guó)和中(zhōng)國(guó)以外其他(tā)國(guó)家前3位CAR-T靶點分(fēn)别為(wèi)glypican-3、IL13Rα2/CEA/MUC1和claudin 18.2/AFP，以及間皮素、NKG2D和IL13Rα2/CEA/MUC1；TCR-T前3位靶點分(fēn)别是中(zhōng)國(guó)的NY-ESO-1、HBV和hpve6，以及其他(tā)國(guó)家的NY-ESO-1、個體(tǐ)化腫瘤特異性新(xīn)抗原和MAGE-A4，HBV和HPV E6在中(zhōng)國(guó)的高表達反映了中(zhōng)國(guó)人群HBV相關肝癌和HPV相關宮頸癌的高發的區(qū)域性特點。另外，在中(zhōng)國(guó)細胞治療的臨床實現集中(zhōng)在少數大城市，比如上海、廣州和北京，其次是深圳、杭州和南京。
E.基因治療臨床試驗數量排名(míng)前20的國(guó)家
基于研發技(jì )術、實施流程及相關政策上的不完整性，大多(duō)數細胞和基因治療在實體(tǐ)瘤方向的研究都停留在I或II期臨床試驗。
主要的挑戰如下：
1.在實體(tǐ)瘤細胞表面明确的腫瘤特異性抗原少。
2.實體(tǐ)瘤的抗原具(jù)有(yǒu)較大的異質(zhì)性。
3.基因轉導的T細胞在是實體(tǐ)瘤瘤體(tǐ)中(zhōng)的浸潤有(yǒu)限。
4.免疫抑制的腫瘤微環境是晚期腫瘤患者的共同特征，T細胞衰竭較為(wèi)普遍。
5.生物(wù)标志(zhì)物(wù)篩選的臨床試驗有(yǒu)限，僅占細胞治療試驗的19.2%（61/318）和基因治療試驗的14.7%（55/374），不能(néng)早期和快速富集治療可(kě)能(néng)有(yǒu)效的人群。
此外，還存在操作(zuò)流程上的挑戰。比如，如何簡化和标準化細胞和基因治療的制備工(gōng)藝，優化保存、運輸和輸注；如何為(wèi)參與細胞和基因治療試驗的各方提供更高效的相關培訓等。
在細胞和基因治療不斷的發展過程中(zhōng)，目前已經有(yǒu)了一些解決問題的策略。
例如，優化CAR的設計，提高細胞的腫瘤浸潤能(néng)力以及改善腫瘤免疫抑制的微環境等。此外，不同機制治療方法與細胞基因治療的聯合應用(yòng)也有(yǒu)希望進一步提高療效。同時，新(xīn)的制造工(gōng)藝的開發也促進了細胞基因治療的發展，比如第2代TILs産(chǎn)品的生産(chǎn)工(gōng)藝，隻需22天即可(kě)完成細胞制備，原來則需要6周。用(yòng)于治療黑色素瘤和宮頸癌的第2代TILs産(chǎn)品在美國(guó)已加速商(shāng)業化進程。
綜上所述，細胞和基因治療已被廣泛研發用(yòng)于治療實體(tǐ)瘤，覆蓋幾乎所有(yǒu)實體(tǐ)瘤種類的臨床試驗均在迅速增加，尤其在2017年之後。細胞和基因治療在實體(tǐ)瘤中(zhōng)的治療仍然面臨許多(duō)挑戰，需要科(kē)學(xué)家不斷提出新(xīn)的解決方案才能(néng)進一步促進細胞和基因治療有(yǒu)效而廣泛的臨床應用(yòng)。
本文(wén)由赫捷院士和徐兵河教授指導，由國(guó)家癌症中(zhōng)心/中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院腫瘤醫(yī)院/藥物(wù)臨床試驗研究中(zhōng)心（GCP）李甯教授牽頭，聯合貴州省人民(mín)醫(yī)院孫發教授及陳琨博士，杜克大學(xué)免疫室學(xué)系李啓靖教授；美國(guó)TCRCure Biopharma Ltd，張璐博士；南京卡提醫(yī)學(xué)科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司創始人，王恩秀教授；技(jì )術總監，汪晨博士；美國(guó)Excyte LLC首席科(kē)學(xué)官，袁清安(ān)博士；北京合生基因科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司首席執行官，陳彬博士；成都美傑賽爾生物(wù)科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司首席技(jì )術官，鄧濤博士；珠海沙礫生物(wù)科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司創始人劉雅容博士、研發總監孫靜玮博士；Rutgers-New Jersey醫(yī)學(xué)院病理(lǐ)及免疫實驗室劉東方教授等細胞基因治療領域内專家，由王書航博士、孫發教授、黃慧瑤博士作(zuò)為(wèi)第一作(zuò)者完成本項研究報告—細胞和基因治臨床研究全球全景。
參考資料：Shuhang Wang, Fa Sun, Huiyao Huang, Kun Chen, Ning Li, et al. Cancer Cell 39, January 11, 2021.
