中(zhōng)文(wén)
「峰客訪談」成都美傑賽爾：《Nature Medicine》報道全球首個CRISPR編輯T細胞制品完整I期臨床實驗結果
2020-04-30
文(wén)章詳情
圖為(wèi)鄧濤博士接受峰客訪談獨家專訪
問：鄧博士您好，您能(néng)給我們講一下該臨床實驗的背景嗎？您和團隊是怎麽想到要開發這個産(chǎn)品的呢(ne)？
鄧濤：随着2014年末PD-1單抗藥品的上市，發現其在多(duō)種腫瘤中(zhōng)的廣譜有(yǒu)效性，尤其對某些實體(tǐ)瘤更是有(yǒu)着顯著的生長(cháng)控制甚至長(cháng)期緩解的神奇效果。但當時PD-1單抗藥物(wù)在國(guó)内還沒有(yǒu)仿藥，國(guó)外藥品不能(néng)進口且價格極其昂貴，當時價格達到90萬-120萬人民(mín)币每人每年。
我本人自2012年全職回國(guó)後主要從事細胞生物(wù)治療技(jì )術研究及産(chǎn)品開發，希望集成前沿生物(wù)技(jì )術，開發出創新(xīn)的細胞生物(wù)治療技(jì )術和産(chǎn)品，滿足臨床患者的需求。結合腫瘤免疫治療和細胞治療時代開啓的發展趨勢，思考能(néng)否用(yòng)最前沿的基因編輯技(jì )術把T細胞上的PD-1基因删除，這樣或許能(néng)夠和PD-1單抗起到異曲同工(gōng)的效應，還可(kě)能(néng)有(yǒu)更持久的療效，因為(wèi)理(lǐ)論上機體(tǐ)能(néng)夠形成記憶T細胞，而且可(kě)以大大降低治療成本。為(wèi)此，專門成立了成都美傑賽爾生物(wù)科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司，開發臨床GMP級别的PD-1基因編輯T細胞制品。并與四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科(kē)盧鈾教授達成合作(zuò)意向，首先在華西醫(yī)院通過了新(xīn)技(jì )術倫理(lǐ)委員會答(dá)辯并于 2016年1月完成在 ClinicalTrials 上的正式注冊。
2016年6月美國(guó)生物(wù)治療領域領軍人物(wù)Carl June團隊在NIH進行新(xīn)技(jì )術答(dá)辯，思路也是采用(yòng)基因編輯敲除PD-1并添加了一個針對骨肉瘤的TCR靶點。《Nature》雜志(zhì)中(zhōng)國(guó)區(qū)記者得知了這個消息并在Clinical Trial網站上進行搜索，發現中(zhōng)國(guó)西部的華西醫(yī)院已于半年前進行了類似項目的注冊備案，大為(wèi)驚訝，連夜對項目臨床負責人進行采訪并在第二日将采訪内容發表在《Nature》新(xīn)聞頭版頭條上。在該新(xīn)聞報道後，我們的臨床試驗從此前計劃按華西醫(yī)院新(xīn)技(jì )術I期臨床轉化試驗，升級為(wèi)按照新(xīn)藥級I期臨床試驗标準實施，所以我們的細胞制劑實際可(kě)能(néng)當時在中(zhōng)國(guó)細胞治療界第一個按照新(xīn)藥标準進行臨床I期進行試驗的，所有(yǒu)實驗均在GCP法規要求下完成。
項目能(néng)夠順利完成，在此尤其要感謝(xiè)華西醫(yī)院李為(wèi)民(mín)院長(cháng)等院領導對項目遠(yuǎn)見卓識的認知及大力支持、臨床腫瘤學(xué)專家盧鈾教授及其團隊的精(jīng)心統籌、魏于全院士及國(guó)家重點生物(wù)治療實驗室對項目的支撐、華西醫(yī)院國(guó)家藥物(wù)臨床試驗機構GCP病房主任梁茂植和王永生教授以及國(guó)家成都新(xīn)藥安(ān)全性評價中(zhōng)心（成都華西海圻醫(yī)藥科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司）鼎力協助。合作(zuò)各方的精(jīng)誠協作(zuò)、省市區(qū)各級領導及政府的關心、川發展産(chǎn)業振興基金等投資方的支持。作(zuò)為(wèi)一個懷抱社會責任感和創新(xīn)使命感的企業，我們腳踏實地，認真進行了為(wèi)期兩年的I期臨床實驗并順利完成。現今完整的I期臨床結果在國(guó)際頂尖雜志(zhì)《Nature Medicine》發表公(gōng)布。
背景：基因編輯技(jì )術是對目标基因進行修飾，達到敲出或插入基因的目的。基因編輯技(jì )術是近年生物(wù)技(jì )術領域的熱點，通過對靶标基因進行特定修飾，敲出“不良基因”或插入“功能(néng)基因”，進而達到治療目的。高效、便捷的第三代基因編輯技(jì )術CRISPR/Cas9是目前臨床轉化研究應用(yòng)最為(wèi)廣泛的基因編輯技(jì )術。正如加州大學(xué)伯克利分(fēn)校基因編輯開拓者Jennifer A. Doudna在《Nature》雜志(zhì)發表評述：基因編輯技(jì )術用(yòng)于許多(duō)疾病的臨床治療已經備受期待。這是改變醫(yī)療方案的重大機遇，是需要科(kē)學(xué)家、醫(yī)生、生物(wù)倫理(lǐ)學(xué)家以及監管機構的精(jīng)誠合作(zuò)，以确保基因編輯在臨床應用(yòng)中(zhōng)的安(ān)全性、有(yǒu)效性的重要時代。這對很(hěn)多(duō)病人來說影響巨大，刻不容緩。
鄧濤：當初我們在啓動首例PD-1基因編輯T細胞治療腫瘤I期臨床轉化試驗時，沒有(yǒu)任何先例可(kě)循，因此，進行這種全新(xīn)的I期臨床試驗，我認為(wèi)主要為(wèi)達到以下三方面的目的：（1）基因編輯細胞在人體(tǐ)應用(yòng)的安(ān)全性觀察；（2）基因編輯在實驗室操作(zuò)已經越來越成熟、便捷，但真正進入臨床，尤其是癌症晚期患者通常免疫細胞功能(néng)受損，是否能(néng)夠順利進行基因編輯并體(tǐ)外擴增到足夠數量、滿足該臨床試驗，這種個性化精(jīng)準細胞生物(wù)治療方案的可(kě)行性到底如何？這也是需要觀察的（3）在安(ān)全、可(kě)行的前提下，是否觀察到靶基因的編輯效應和一定程度的治療收益？現在我們可(kě)以明确回答(dá)說以上三個目标全部達到。
問：今年2月發表在《SCIENCE》雜志(zhì)Carl June團隊的臨床實驗與我們有(yǒu)什麽異同，他(tā)們晚了1年開始臨床，怎麽文(wén)章先發表呢(ne)？
喻堃：首先，相同之處，都是在患者T細胞上進行了PD-1基因編輯。Carl June團隊做的T細胞制品比我們多(duō)了一個TCR：1.增加了靶向性；2.但未來應用(yòng)限制了适應症人群； 這個TCR是針對骨肉瘤上NY-ESO-1抗原的，由于TCR是有(yǒu)MHC限制的——簡單的說某種HLA類型的人群才對該靶點抗原有(yǒu)反應，故而限制了适用(yòng)人群。
Carl June團隊為(wèi)了增加該外源性TCR在T細胞表面的表達，删除了兩個内源性T細胞受體(tǐ)基因TCRα ( TRAC )和TCRβ ( TRBC )，同時将免疫檢測點抑制基因PD-1删除了，避免T細胞被腫瘤細胞誘導凋亡。也就是說他(tā)們團隊删除了三個基因，加入了一個基因。我們團隊則認為(wèi)PD-1才是免疫治療的關鍵基因，且對細胞基因組改造越少，制品安(ān)全性穩定性越好。同時由于肺癌目前沒有(yǒu)特異性好的靶點，因此對肺癌難以增加這類靶點操作(zuò)。
關于文(wén)章發表的情況，美國(guó)團隊完成三例後立即在《Science》雜志(zhì)就行了報導，而我們希望按照GCP新(xīn)藥規範完成标準的I期臨床試驗，包括病例數量等，最後以一個完整的I期臨床試驗結果展示，為(wèi)這方面的轉化研究提供有(yǒu)益的基礎。
背景：以下是I期臨床試驗結果：（1）I期臨床試驗的主要目的是觀察其安(ān)全性；（2）全部是晚期肺癌、三線(xiàn)以上标準化治療無效患者；（3）所有(yǒu)11例受試者全部安(ān)全、未出現嚴重不良反應及脫靶；觀察到的15項2級以内不良反應中(zhōng)，其中(zhōng)13項與抗癌明星藥品PD-1單抗類似，間接證明編輯靶點效應；（4）有(yǒu)患者編輯的T細胞可(kě)在體(tǐ)内長(cháng)期存活、TCR免疫組庫多(duō)樣性指标顯著改善、疾病長(cháng)期穩定。本臨床試驗就是在成都美傑賽爾生物(wù)科(kē)技(jì )公(gōng)司的GMP細胞工(gōng)程實驗室分(fēn)離試者的免疫T細胞，通過CRISPR-Cas9技(jì )術選擇性地敲除導緻腫瘤免疫耐受的PD-1蛋白的基因，從而 “激活”其免疫攻擊力，并進行體(tǐ)外大規模培養擴增後，再輸回患者體(tǐ)内，提高腫瘤患者自身免疫攻擊力。由于我們項目組是全球首例開始基因編輯細胞的臨床試驗，項目啓動時尚有(yǒu)許多(duō)未知需要探索，而且沒有(yǒu)任何先例可(kě)循，需要科(kē)學(xué)家、臨床專家、生物(wù)倫理(lǐ)學(xué)家等各方面的精(jīng)誠合作(zuò)和集成創新(xīn)，在這裏尤其是要感謝(xiè)華西醫(yī)院李為(wèi)民(mín)院長(cháng)等全體(tǐ)領導班子對項目的大力支持、腫瘤學(xué)專家盧鈾教授的精(jīng)心統籌、生物(wù)治療國(guó)家重點實驗室魏于全院士的悉心指導以及相關合作(zuò)方的精(jīng)誠合作(zuò)。
喻堃：由于我們項目組是全球首例開始基因編輯細胞的臨床試驗，項目啓動時尚有(yǒu)許多(duō)未知需要探索，而且沒有(yǒu)任何先例可(kě)循。有(yǒu)關其脫靶安(ān)全性、編輯細胞工(gōng)程規模化培養可(kě)行性及編輯細胞是否有(yǒu)效應等都是廣泛關注的。我們的12例臨床I期結果，與美國(guó)《Science》雜志(zhì)報道的3例臨床結果類似，中(zhōng)美兩個獨立團隊結果互為(wèi)印證。
“這是CRISPR-Cas9基因編輯用(yòng)于癌症治療令人振奮的一步。”世界著名(míng)細胞免疫治療專家、 CAR-T細胞研究開拓者美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Carl June教授當初在我們項目啓動時在《Nature News&Comment》評述道。今天完整的I期臨床試驗後我們會更有(yǒu)信心。成果在《Nature Medicine》刊登，這是截止目前為(wèi)止，完成例數最多(duō)的基因編輯細胞治療腫瘤I期臨床試驗報告。我們的12例臨床I期結果，與美國(guó)《Science》雜志(zhì)報道的3例臨床結果類似，中(zhōng)美兩個獨立團隊結果互為(wèi)印證基因編輯細胞在抗腫瘤應用(yòng)的安(ān)全性、可(kě)行性及初步有(yǒu)效性，提示基因編輯在人體(tǐ)上的應用(yòng)已沒有(yǒu)不可(kě)逾越的障礙。而随着不斷技(jì )術創新(xīn)、工(gōng)藝優化、精(jīng)準治療方案探索，最終開發出安(ān)全、有(yǒu)效的人類基因編輯細胞叠代産(chǎn)品将為(wèi)期不遠(yuǎn)。
問：您能(néng)否客觀描述下您團隊的細胞制劑與Carl June團隊制劑在臨床效果上孰優孰劣？
喻堃：首先兩個團隊的I期臨床試驗目的都是觀察安(ān)全性為(wèi)主，有(yǒu)效性為(wèi)輔。這樣來看兩個團隊都達到了這個目标。Carl June 團隊隻做了三例患者，觀察發現三例安(ān)全性均較好，沒有(yǒu)嚴重副作(zuò)用(yòng)，也沒有(yǒu)兇險的細胞因子釋放綜合征。同時一例穩定4周，一例穩定14.2周且有(yǒu)部分(fēn)腫瘤縮小(xiǎo)的效果。我們團隊嚴格按照I期臨床實驗要求，入組了12例，全部完成治療。均無三級以上的副作(zuò)用(yòng)，有(yǒu)三例達到8周穩定的療效。其中(zhōng)一例穩定了76周（一年零7個月）且有(yǒu)胸水消退，各項生命體(tǐ)征及精(jīng)神狀态變好，生活質(zhì)量極大提高等效果。在我們的研究中(zhōng)還發現随着治療的推進，該例患者腫瘤組織中(zhōng)TIL的TCR多(duō)樣性持續增加，改變巨大。
同時，患者外周血PBMC的TCR多(duō)樣性也持續增加。這些都說明了PD-1删除T細胞能(néng)夠浸潤到實體(tǐ)瘤組織中(zhōng)并對患者的腫瘤控制及免疫重建起到雙重作(zuò)用(yòng)。注：該制劑重建患者TCR免疫多(duō)樣性意義重大。未來在臨床II期試驗中(zhōng)我們會探索TCR多(duō)樣性篩選指标，提供更精(jīng)準的個性化治療，有(yǒu)可(kě)能(néng)進一步顯著提高療效。
總體(tǐ)來說兩個團隊分(fēn)别用(yòng)獨立的臨床實驗證明了CRISPR編輯T細胞制品在晚期難治性腫瘤中(zhōng)的安(ān)全性和部分(fēn)有(yǒu)效性，得到的總體(tǐ)結論相似。為(wèi)該領域的進一步研究及臨床轉化探明了道路！Tmmunity公(gōng)司在做完這三例患者後已融資7500萬美元推動進一步研發。我們團隊也會考慮下一輪融資。
問：能(néng)否透露下你們下一步試驗計劃及該産(chǎn)品多(duō)久才能(néng)正式上市呢(ne)？
鄧濤：這要從我國(guó)細胞治療行業監管政策談起，我們2016年開始第一例臨床實驗時細胞治療是适用(yòng)新(xīn)技(jì )術法規監管的。但由于自然雜志(zhì)對我們的報導，引起國(guó)内外各界高度關注。華西醫(yī)院又(yòu)慎重的重新(xīn)按照新(xīn)藥标準進行了倫理(lǐ)答(dá)辯，所以後來我們的細胞制品是第一批按照新(xīn)藥标準進行臨床實驗的，病人也均在GCP病房進行管理(lǐ)。我們開始臨床後，國(guó)家逐步探讨商(shāng)業公(gōng)司的細胞治療制品應該按照新(xīn)藥法規管理(lǐ)，部分(fēn)取得資質(zhì)的醫(yī)院内部進行細胞制品實驗可(kě)以按照新(xīn)技(jì )術法規管理(lǐ)，即所謂的“雙軌制”。所以我們前期的臨床實驗及獲得的較好的臨床結果可(kě)以用(yòng)于進行正式的IND申報。相信有(yǒu)了前期夯實的臨床實驗基礎，我們能(néng)盡快推動制品的産(chǎn)業化進程。
問：目前美傑賽爾除了這個PD-1删除T細胞産(chǎn)品外還有(yǒu)其他(tā)産(chǎn)品在研發嗎？
鄧濤：美傑賽爾有(yǒu)兩大類産(chǎn)品管線(xiàn)，一類是免疫細胞，另一類是幹細胞。在免疫細胞大類下，我們除了有(yǒu)PD-1删除T細胞制品，還有(yǒu)通用(yòng)型基因編輯免疫細胞制品等系列産(chǎn)品在臨床前階段。科(kē)技(jì )創新(xīn)前途是光明的，道路是曲折的。我在紐約大學(xué)進行博士後研究時，我的導師美國(guó)科(kē)學(xué)院院士Ruth.Nussenzweig教授和合作(zuò)導師Ralph Steinman教授（2011年諾貝爾獎得主，DC細胞的發現人）經常教導我們：You have to believe what you are doing。以此共勉。
峰客訪談原文(wén)：https://mp.weixin.qq.com/s/4RLycKQLNK28-5IMVM_IPw
